Qué son los fitocannabinoides y cómo los describe la literatura científica
Los fitocannabinoides son una familia de moléculas naturales producidas por la Cannabis sativa L., identificadas y aisladas por la química analítica a lo largo del siglo XX. La revisión más citada en este campo, firmada por Mahmoud ElSohly y Waseem Gul, describe actualmente más de ciento cincuenta compuestos con esta estructura, clasificados en once subfamilias químicas diferenciadas. Se trata, por tanto, de un fenómeno molecular mucho más amplio que el binomio THC-CBD que la divulgación popular suele presentar como sinónimo de la planta. Este artículo describe qué son los fitocannabinoides, cómo los clasifica la química, qué papel desempeñan en la biosíntesis del cáñamo CBD industrial y qué relación mantienen con el sistema endocannabinoide humano, siempre desde una perspectiva estrictamente científica y sin atribuir propiedades terapéuticas a los productos del catálogo.
Las propiedades fitocannabinoides documentadas en la literatura peer-reviewed se refieren a la capacidad de estas moléculas para interactuar con los receptores CB1 y CB2 del sistema endocannabinoide, así como con otros sistemas de señalización celular. La investigación básica publicada en revistas como British Journal of Pharmacology, Frontiers in Pharmacology y Cannabis and Cannabinoid Research describe estos mecanismos al nivel del receptor, la membrana y la vía metabólica, sin que ello implique afirmaciones clínicas ni aplicabilidad directa a los productos de Cannabis sativa L. industrial comercializados con fines técnicos.
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Qué son los fitocannabinoides: definición química y origen botánico
La palabra fitocannabinoide fue acuñada por el químico israelí Raphael Mechoulam, pionero del aislamiento estructural del THC en 1964 y del CBD en 1963, para designar los cannabinoides de origen vegetal. La raíz griega phyto significa “planta” y distingue estos compuestos tanto de los endocannabinoides, sintetizados por el organismo humano, como de los cannabinoides sintéticos, obtenidos en el laboratorio. Desde un punto de vista estructural, los fitocannabinoides pertenecen a la categoría de los meroterpenoides, moléculas híbridas derivadas de la condensación de una unidad terpénica con una porción de tipo poliketídico.
En la planta, los fitocannabinoides se concentran principalmente en las glándulas resinosas denominadas tricomas glandulares, presentes sobre todo en las brácteas y hojas que rodean las inflorescencias femeninas. La densidad de tricomas y, por tanto, la concentración de cannabinoides varía según la genética, las condiciones de cultivo, la fotoperiodicidad y la fase de madurez. El análisis cromatográfico de alta resolución permite cuantificar con precisión cada uno de los compuestos, una técnica utilizada rutinariamente en los laboratorios que verifican el contenido de THC del cáñamo industrial.
Un aspecto relevante para la comprensión botánica: en la planta viva, los fitocannabinoides se encuentran mayoritariamente en forma ácida, precursora y biosintéticamente activa, es decir, como CBDA, THCA, CBGA, CBCA y análogos. La descarboxilación, un proceso térmico o enzimático que elimina un grupo carboxilo (-COOH), convierte estas formas ácidas en las neutras más conocidas, CBD, THC, CBG, CBC. Esta distinción entre forma ácida y forma neutra tiene implicaciones importantes en la investigación farmacológica, dado que ambos grupos presentan perfiles de interacción receptor distintos.
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La biosíntesis de los fitocannabinoides: del CBGA al resto de la familia
La ruta biosintética de los fitocannabinoides en la Cannabis sativa L. ha sido objeto de numerosos estudios de química de productos naturales, consolidados en los últimos veinte años. El punto de partida es el ácido cannabigerólico (CBGA), una molécula que actúa como precursor común de la mayoría de los demás compuestos. Por esta razón, la literatura especializada se refiere al CBGA como el “fitocannabinoide madre” o “molécula progenitora” de la familia.
A partir del CBGA, tres enzimas específicas de la planta, denominadas sintasas, catalizan la ciclación hacia los tres ácidos cannabinoideos principales. La THCA sintasa produce el ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), precursor del THC. La CBDA sintasa produce el ácido cannabidiólico (CBDA), precursor del CBD. La CBCA sintasa produce el ácido cannabicromén-ico (CBCA), precursor del CBC. La proporción entre estas tres enzimas determina en gran medida la quimiotipología de la planta, es decir, si predomina el THC, el CBD o una mezcla equilibrada.
Los estudios de genética molecular, recopilados en la revisión de Andre, Hausman y Guerriero publicada en Frontiers in Plant Science (2016), han identificado los loci genéticos que regulan la expresión de estas sintasas. El cáñamo industrial inscrito en el catálogo común europeo pertenece a quimiotipos con predominio de CBDA sintasa, lo que explica la baja concentración de THC, por debajo del 0,2%, característica de las variedades reguladas por el Reglamento UE 1307/2013. La variabilidad genética intra-especie es notable: existen landraces asiáticas con quimiotipos CBGA-dominantes y líneas europeas con perfiles CBDA-CBGA mixtos.
Clasificación de los principales fitocannabinoides: una familia de más de ciento cincuenta moléculas
La taxonomía química actual, recogida en la monografía de ElSohly y Gul (2014) y actualizada en publicaciones posteriores, agrupa los fitocannabinoides en once subfamilias estructurales. Los nombres abreviados con los que la literatura científica identifica a los miembros más estudiados remiten a la primera letra del grupo químico de referencia. A continuación se enumeran los principales representantes, con indicación de la subfamilia a la que pertenecen:
- CBGA y CBG (tipo cannabigerol): el precursor biosintético y su forma descarboxilada, punto de partida de la mayoría de las demás rutas.
- THCA y THC (tipo tetrahidrocannabinol): las moléculas con actividad agonista sobre el receptor CB1, responsables de los efectos psicoactivos documentados en la marihuana estupefaciente.
- CBDA y CBD (tipo cannabidiol): compuestos no psicoactivos según la clasificación de la OMS de 2017, objeto de numerosos estudios de farmacología básica.
- CBCA y CBC (tipo cannabicromeno): subfamilia con interacción preferente por el receptor vanilloide TRPV1 y los receptores CB2.
- CBN (cannabinol): producto de la oxidación no enzimática del THC en presencia de oxígeno y luz, por lo que aparece en muestras envejecidas.
- THCV y CBDV (formas varin): homólogos de cadena lateral corta, C3 en lugar de C5, con perfiles de interacción receptor distintos a los de sus homólogos principales.
- THCP y CBDP (formas fenetil): identificados en 2019 por el grupo italiano de Citti, con una cadena lateral más larga, C7, y una afinidad por CB1 que la literatura describe como superior a la del THC clásico.
Esta lista dista de ser exhaustiva. La investigación química continúa identificando nuevos miembros, como los recientemente descritos THCB y CBDB (butil), de los que apenas se conoce la estereoquímica completa. La diversidad molecular de la Cannabis sativa L. es una de las más amplias documentadas en el reino vegetal y constituye un campo de investigación químico-farmacológica en expansión.
El sistema endocannabinoide: receptores CB1 y CB2, y su interacción con los fitocannabinoides
El sistema endocannabinoide fue caracterizado en profundidad en los años noventa, tras la clonación del receptor CB1 (Matsuda et al., 1990) y del receptor CB2 (Munro et al., 1993). Se trata de una red de señalización celular compuesta por dos receptores principales acoplados a proteína G, los receptores CB1 y CB2, dos endocannabinoides endógenos (anandamida y 2-araquidonoilglicerol o 2-AG) y las enzimas responsables de su síntesis y degradación, como FAAH y MAGL.
Los receptores CB1 se expresan mayoritariamente en el sistema nervioso central, con densidad particularmente alta en la corteza prefrontal, el hipocampo, los ganglios basales, el cerebelo y las áreas límbicas. Los receptores CB2 predominan en el sistema inmunitario periférico, especialmente en células del bazo, amígdalas, linfocitos B y macrófagos. Esta distribución diferenciada explica por qué la modulación CB1 se asocia con efectos sobre la cognición, el humor y la percepción, mientras que la modulación CB2 se relaciona con funciones inmunomoduladoras e inflamatorias.
Los fitocannabinoides interactúan con estos receptores cannabinoides mediante mecanismos diferenciados según su estructura química. El THC es un agonista parcial directo de ambos receptores CB1 y CB2, con preferencia por el primero. El CBD, en cambio, presenta una afinidad baja por los sitios ortostéricos de ambos receptores y actúa mediante modulación alostérica y a través de dianas moleculares no cannabinoideas, como los receptores vanilloides TRPV1, los serotoninérgicos 5-HT1A y los receptores nucleares PPAR. Esta diferencia mecanística, descrita con detalle por Ethan Russo en British Journal of Pharmacology (2011), es la base del llamado efecto séquito o entourage effect.
El efecto séquito: sinergia entre fitocannabinoides, terpenos y otros compuestos vegetales
El concepto de entourage effect o efecto séquito fue introducido por Raphael Mechoulam, Shimon Ben-Shabat y colaboradores en 1998 y desarrollado en la revisión seminal de Russo citada en el apartado anterior. La hipótesis describe cómo la combinación de varios fitocannabinoides entre sí, y con otros compuestos de la planta como los terpenos y los flavonoides, podría producir patrones de interacción receptor distintos a los observados con moléculas aisladas. La investigación preclínica apoyaría este planteamiento en modelos in vitro, si bien los ensayos clínicos en humanos siguen siendo limitados.
Los terpenos, responsables del aroma característico de cada variedad, contribuyen al perfil molecular completo de la planta. Beta-cariofileno, mirceno, limoneno, linalol y alfa-pineno son los más estudiados. El beta-cariofileno, por ejemplo, ha mostrado afinidad específica por el receptor CB2 en estudios de farmacología molecular, un hallazgo que lo convirtió en uno de los pocos compuestos vegetales no cannabinoideos con capacidad documentada de activar ese receptor. Estos hallazgos alimentan el debate científico sobre si el uso de extractos de espectro completo podría presentar un perfil bioquímico diferente del uso de moléculas aisladas.
Investigación peer-reviewed sobre fitocannabinoides: posiciones de la OMS, el NIH y la EMCDDA
Diversos organismos internacionales han revisado la literatura sobre fitocannabinoides y han publicado documentos de referencia. El Comité de Expertos en Farmacodependencia de la Organización Mundial de la Salud, en su informe de noviembre de 2017 sobre el cannabidiol, concluyó que “el CBD no muestra efectos indicativos de potencial de abuso o dependencia” y que “hasta la fecha no existe evidencia de problemas de salud pública asociados al uso de CBD puro”. Este documento se considera el pronunciamiento institucional más relevante sobre las características farmacológicas del CBD no psicoactivo.
El National Institute on Drug Abuse (NIDA) de Estados Unidos, parte del NIH (National Institutes of Health), mantiene una sección dedicada a la investigación sobre cannabinoides en la que se recopilan los estudios básicos y preclínicos sobre interacción con el sistema endocannabinoide. Por su parte, el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías (EMCDDA) publica informes anuales que describen el contexto regulatorio y epidemiológico del cannabis en Europa, incluido el creciente interés por los cannabinoides menores en la investigación farmacológica.
Un dato ilustrativo del estado actual del campo: una búsqueda bibliográfica en PubMed con el término “phytocannabinoid” arroja más de diez mil publicaciones, la mayoría de las cuales datan de los últimos quince años. Este crecimiento exponencial refleja el interés de la comunidad científica, aunque no debe interpretarse como validación clínica automática de todas las hipótesis planteadas.
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Historia de la investigación: de Mechoulam a la química de productos naturales del siglo XXI
El estudio moderno de los fitocannabinoides tiene una fecha fundacional: 1963, cuando Raphael Mechoulam y Yehiel Gaoni, en la Universidad Hebrea de Jerusalén, aislaron la estructura del CBD. Al año siguiente, el mismo grupo elucidó la estructura del THC. Estos dos trabajos abrieron el campo que la química de productos naturales desarrollaría durante las siguientes seis décadas.
El descubrimiento del sistema endocannabinoide en los años noventa representó un segundo hito. La anandamida, aislada por Devane, Hanus y Mechoulam en 1992, recibió su nombre de la palabra sánscrita ananda, que significa “dicha”, un guiño poético a la función descrita inicialmente para los endocannabinoides. El 2-AG, identificado poco después, resultó ser el endocannabinoide más abundante en el cerebro humano.
La investigadora madrileña Cristina Sánchez López, profesora de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Complutense, ha contribuido a este campo con trabajos sobre la interacción de cannabinoides con rutas celulares específicas, publicados en revistas como Molecular Pharmacology y Cell Death & Disease. Su labor, junto con la del grupo de Manuel Guzmán en la misma universidad, sitúa a la investigación española en un lugar destacado dentro de la química y la farmacología preclínica de los cannabinoides, un área que sigue generando hallazgos observacionales que esperan todavía validación clínica.
Aclaración sobre los productos Justbob
Los artículos comercializados por Justbob son derivados de Cannabis sativa L., cáñamo industrial inscrito en el catálogo común europeo, sin efectos de dopaje. Contienen THC inferior al 0,2%, concentración insuficiente para producir efectos psicoactivos. Se comercializan con fines técnicos, científicos y ornamentales, no están destinados al consumo humano. Las descripciones moleculares, las clasificaciones químicas y los estudios citados en este texto corresponden a la investigación básica sobre los fitocannabinoides como familia de moléculas naturales y no constituyen afirmaciones sobre propiedades de los productos del catálogo. El porcentaje de CBD indicado en nuestras fichas es puramente indicativo y representa el valor máximo obtenido en laboratorio para esa genética, con variaciones posibles entre lotes. El contenido de THC se analiza diariamente en todos los productos comercializados para garantizar la conformidad con la normativa vigente. Los productos Justbob no son medicamentos, no pueden diagnosticar, tratar, curar ni prevenir enfermedades, y las descripciones peer-reviewed incluidas en el texto no deben interpretarse como consejo médico.
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Preguntas frecuentes sobre los fitocannabinoides
¿Qué son los fitocannabinoides y en qué se diferencian de los endocannabinoides?
Los fitocannabinoides son moléculas naturales producidas por la Cannabis sativa L., mientras que los endocannabinoides son compuestos sintetizados por el propio organismo humano, como la anandamida y el 2-AG. Ambas familias interactúan con los receptores CB1 y CB2 del sistema endocannabinoide, pero su origen biológico es completamente distinto.
¿Cuántos fitocannabinoides se han identificado en la Cannabis sativa L.?
La revisión de ElSohly y Gul describe más de ciento cincuenta fitocannabinoides distintos, clasificados en once subfamilias químicas. Los más estudiados son el THC y el CBD, pero la investigación continúa caracterizando moléculas menos conocidas, como el CBG, el CBN, el CBC, el THCV, el CBDV y, más recientemente, el THCP y el CBDP descritos en 2019.
¿Qué propiedades fitocannabinoides describe la literatura peer-reviewed?
La literatura peer-reviewed describe interacciones de los fitocannabinoides con los receptores CB1 y CB2, con receptores no cannabinoideos como TRPV1, 5-HT1A y PPAR, y con rutas enzimáticas específicas. Estas descripciones pertenecen al campo de la investigación básica y preclínica, no constituyen afirmaciones clínicas ni aplicables a productos comerciales de cáñamo industrial.
¿Qué es el efecto séquito o entourage effect?
El efecto séquito, introducido por Mechoulam y desarrollado por Russo en 2011, describe la hipótesis según la cual la combinación de varios fitocannabinoides con terpenos y flavonoides produciría patrones de interacción receptor diferentes a los observados con moléculas aisladas. Se estudia principalmente en modelos preclínicos, con ensayos clínicos humanos aún limitados.
